Ácido pequeno ácido de Parenterals Zoledronic do volume de Bisphosphonic para a injeção

Ácido pequeno ácido de Parenterals Zoledronic do volume de Bisphosphonic para a injeção

Produto: Injeção do ácido de Zoledronic

Especificação: 4mg/5ml

Padrão: BP, USP

Embalagem: 10 tubos de ensaio/caixa

Descrição:

A injeção ácida de Zoledronic contém o ácido zoledronic, um ácido bisphosphonic que seja um inibidor da reabsorção osteoclastic do osso. O magnésio ácido da injeção 4 de Zoledronic por 5 mL está disponível como uma solução líquida estéril do concentrado para a infusão intravenosa. Cada tubo de ensaio do concentrado de 5 mL contém magnésio 4,264 do monohidrato ácido zoledronic, equivalente magnésio 4 ao ácido zoledronic do magnésio em uma base anídrica, 220 do mannitol, USP, água para a injeção, e 24 magnésio do citrato de sódio, USP.

Indicações e uso:

A injeção ácida de Zoledronic é indicada para o tratamento da doença de Paget do osso nos homens e nas mulheres. O tratamento é indicado nos pacientes com a doença de Paget do osso com as elevações em uma fosfatase alcalina do soro de duas vezes ou mais altamente do que o limite superior da escala de referência normal específica à idade, ou naqueles que são sintomáticos, ou naqueles em risco das complicações de sua doença.

Farmacologia clínica:

1. Mecanismo da ação

A ação farmacológica principal do ácido zoledronic é inibição de reabsorção do osso. Embora o mecanismo antiresorptive não seja compreendido completamente, diversos fatores são pensados para contribuir a esta ação. In vitro, o ácido zoledronic inibe a atividade osteoclastic e induz o apoptosis osteoclast. O ácido de Zoledronic igualmente obstrui a reabsorção osteoclastic do osso e da cartilagem mineralizados através de seu emperramento para desossar. O ácido de Zoledronic inibe a atividade osteoclastic aumentada e a liberação esqueletal do cálcio induzidas pelos vários fatores stimulatory liberados por tumores.

2. Farmacodinâmica

Os estudos clínicos nos pacientes com o hypercalcemia da malignidade (HCM) mostraram que as infusões da único-dose da injeção ácida zoledronic estão associadas com as diminuições no cálcio e no fósforo do soro e os aumentos na excreção urinária do cálcio e do fósforo.

A hiperatividade de Osteoclastic tendo por resultado a reabsorção excessiva do osso é a insanidade patofisiológica subjacente no hypercalcemia da malignidade (HCM, hypercalcemia tumor-induzido) e da doença metastática do osso. A liberação excessiva do cálcio no sangue como o osso é resultados resorbed no polyuria e em distúrbios gastrintestinais, com desidratação progressiva e taxa de filtragem glomerular de diminuição. Isto, por sua vez, conduz à reabsorção renal aumentada do cálcio, estabelecendo um ciclo de agravar o hypercalcemia sistemático. Reduzindo a administração fluida adequada excessiva da reabsorção e da manutenção do osso seja, consequentemente, essencial à gestão do hypercalcemia da malignidade.

Os pacientes que têm o hypercalcemia da malignidade podem geralmente ser divididos em dois grupos de acordo com o mecanismo patofisiológico envolvido: hypercalcemia humoral e hypercalcemia devido à invasão do tumor do osso. No hypercalcemia humoral, os osteoclasts são ativados e a reabsorção do osso é estimulada pelos fatores tais como proteína hormona-relacionada da paratireoide, que são elaborados pelo tumor e circulam sistematicamente. O hypercalcemia Humoral ocorre geralmente em malignidades squamous da pilha do pulmão ou a cabeça e o pescoço ou em tumores genitourinary tais como a carcinoma ou o câncer do ovário renal da pilha. As metástases esqueletais podem ser ausentes ou mínimas nestes pacientes.

A invasão extensiva do osso por pilhas do tumor pode igualmente conduzir ao hypercalcemia devido aos produtos locais do tumor que estimulam a reabsorção do osso por osteoclasts. Os tumores associados geralmente com o hypercalcemia localmente negociado incluem o câncer da mama e o mieloma múltiplo.

O cálcio total do soro nivela nos pacientes que têm o hypercalcemia da malignidade não podem refletir a severidade do hypercalcemia, desde que o hypoalbuminemia concomitante está geralmente atual. Idealmente, os níveis ionizados do cálcio devem ser usados para diagnosticar e seguir circunstâncias hypercalcemic; contudo, estes não estão geralmente ou rapidamente disponíveis em muitas situações clínicas. Consequentemente, o ajuste do valor total do cálcio do soro para diferenças em níveis da albumina (cálcio corrigido do soro, CSC) é usado frequentemente no lugar da medida do cálcio ionizado; diversos nomograma estão no uso para este tipo de cálculo [veja a DOSAGEM E A ADMINISTRAÇÃO (2)].

3. Farmacocinética

Os dados farmacocinéticos nos pacientes com hypercalcemia não estão disponíveis.

Distribuição

Único ou o múltiplo (q 28 dias) 5 infusões minutos minutos ou 15 da injeção ácida zoledronic do magnésio 2, 4, 8 ou 16 foram dadas a 64 pacientes com metástases do câncer e do osso. A diminuição do postinfusion de concentrações ácidas zoledronic no plasma era consistente com um processo triphasic que mostra a uma diminuição rápida das concentrações máximas no fim da infusão menos de 1% de Cmax 24 horas de postinfusion com meia-vidas da população de t1/2α 0,24 horas e t1/2β 1,87 horas para as fases adiantadas da disposição da droga. A fase terminal da eliminação de ácido zoledronic foi prolongada, com concentrações muito baixas no plasma entre os dias 2 e o postinfusion 28, e uma meia-vida terminal t1/2γ da eliminação de 146 horas. A área sob a concentração do plasma contra a curva do tempo (AUC0-24h) do ácido zoledronic era dose proporcional de 2 a magnésio 16. A acumulação de ácido zoledronic medida sobre três ciclos era baixa, com relações médias de AUC0-24h para os ciclos 2 e 3 contra 1 1,13 do ± 0,30 e o ± 1,16 0,36, respectivamente.

In vitro e ex vivo os estudos mostraram a baixa afinidade do ácido zoledronic para os componentes celulares do sangue humano,

com um sangue médio a uma relação de concentração do plasma de 0,59 em uma escala de concentração de 30 ng/mL a 5000 ng/mL.

In vitro, o emperramento da proteína do plasma é baixo, com a fração desatada que varia de 60% em 2 ng/mL a 77% em 2000 ng/mL do ácido zoledronic.

Metabolismo

O ácido de Zoledronic não inibe as enzimas P450 humanas in vitro. O ácido de Zoledronic não se submete à biotransformação in vivo. Nos estudos animais, menos de 3% da dose intravenosa administrada foi encontrado na fezes, com o equilíbrio recuperado na urina ou pegado pelo osso, indicando que a droga é intacto eliminado através do rim. Depois de uma dose intravenosa 20 do ácido do NCO 14C-zoledronic em um paciente com metástases do câncer e do osso, somente uma única espécie radioativa com as propriedades cromatográficas idênticas àquelas da droga do pai foi recuperada na urina, que sugere que o ácido zoledronic não esteja metabolizado.

Excreção

Em 64 pacientes com metástases do câncer e do osso, o ± 39 16% do ± s.d.) da dose ácida zoledronic administrada foi recuperado em média na urina dentro de 24 horas, com somente as quantidades de traço de droga encontradas no cargo-dia 2. da urina. O por cento cumulativo da droga excretado na urina sobre 0 a 24 horas era independente da dose. O equilíbrio da droga não recuperado na urina sobre 0 a 24 horas, representando a droga limitada presumivelmente para desossar, é liberado lentamente de novo na circulação sistemática, causando as baixas concentrações prolongadas observadas do plasma. Os 0 a 24 afastamentos renais da hora do ácido zoledronic eram o ± 3,7 2 L/H.

O afastamento ácido de Zoledronic era independente da dose mas dependente em cima do afastamento da creatinina do paciente. Em um estudo nos pacientes com metástases do câncer e do osso, aumentar a época da infusão de uma dose do magnésio 4 do ácido zoledronic de 5 minutos (n=5) a 15 minutos (n=7) conduziu a uma diminuição de 34% na concentração ácida zoledronic no fim da infusão ([± médio SD] 403 ± 118 ng/mL contra 264 o ± 86 ng/mL) e a um aumento de 10% no AUC total (378 ± 116 ng x h/mL contra 420 o ± 218 ng x h/mL). A diferença entre os meios de AUC não era estatisticamente significativa.

Populações especiais

Pediatria

A injeção ácida de Zoledronic não é indicada para o uso nas crianças [veja o USO PEDIATRA (8,4)].

Geriatria

As farmacocinética do ácido zoledronic não foram afetadas pela idade nos pacientes com metástases do câncer e do osso que variaram na idade de 38 anos a 84 anos.

Raça

As análises farmacocinéticos da população não indicaram nenhuma diferenças nas farmacocinética entre pacientes (caucasianos e afro-americanos) japoneses e norte-americanos com as metástases do câncer e do osso.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo clínico foi conduzido para avaliar o efeito do prejuízo hepática nas farmacocinética do ácido zoledronic.

Insuficiência renal

Os estudos farmacocinéticos conduzidos em 64 pacientes que sofre de câncer representaram populações clínicas típicas com o normal à função renal moderadamente danificada. Comparado aos pacientes com a função renal normal (N=37), os pacientes com o prejuízo renal suave (N=15) mostraram um aumento médio no plasma AUC de 15%, visto que os pacientes com prejuízo renal moderado (N=11) mostraram um aumento médio no plasma AUC de 43%. Os dados farmacocinéticos limitados estão disponíveis para a injeção ácida zoledronic nos pacientes com prejuízo renal severo (afastamento da creatinina menos de 30 mL/min). Baseado na modelagem da população PK/PD, o risco de deterioração renal parece aumentar com AUC, que é dobrado em um afastamento da creatinina do afastamento da creatinina de 10 mL/min. é calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault:

fórmula

O afastamento sistemático da injeção ácida de Zoledronic em pacientes individuais pode ser calculado do afastamento da população da injeção ácida zoledronic, CL (L/H) =6.5 (CLcr/90) 0,4. Estas fórmulas podem ser usadas para prever a injeção ácida zoledronic AUC nos pacientes, onde CL = Dose/AUC0-∞. O AUC0-24 médio nos pacientes com função renal normal era 0,42 magnésio•h/L e o AUC0-∞ calculado para um paciente com afastamento da creatinina de 75 mL/min eram 0,66 magnésio•h/L que segue uma dose do magnésio 4 da injeção ácida zoledronic. Contudo, a eficácia e a segurança da dose ajustada baseada nestas fórmulas não foram avaliadas em perspectiva.